1. Los genes del castillo de Nápoles

Antes de iniciar el camino exploratorio que nos llevará a conocer el entorno de la depresión desde una perspectiva biológica es necesario definir algunos conceptos básicos, importantes para la lectura de los apartados científicos de este libro. Me refiero a genes, genomas, epigenomas y proteínas. Como se trata de conceptos científicos complejos me gustaría poder explicar su contenido a través de la utilización de metáforas, analogías y cuentos. En consecuencia, el desarrollo narrativo de este primer capítulo será diferente del resto del volumen.

Un viaje en el tiempo

Para la búsqueda de genes y genomas debemos trasladarnos al castillo de Nápoles de hace aproximadamente unos quinientos años.

Se trata de un fastuoso baluarte medieval fundado por Carlos I de Anjou en 1270. A mediados del siglo XV, Ruperto de Nola, el cocinero mayor del rey Fernando I de Nápoles, escribía un libro titulado Llibre de Coch o Libro de guisados, manjares y potajes, el cual contaba con una infinidad de exquisitas recetas aragonesas, catalanas, francesas y moriscas. La obra de Ruperto había adquirido una fama extraordinaria y estaba compuesta por grandes volúmenes que albergaban los secretos de la más refinada cocina europea de la Edad Media. Los libros habían sido escritos en letra gótica y mostraban una caligrafía cuidada y riqueza de ilustraciones, lo que los convertía en pequeñas obras de arte. El Llibre de Coch contaba con alrededor de 25.000 recetas, y aparecía editado en 23 tomos. En aquella época los libros tenían unas dimensiones colosales y, por lo tanto, era imposible sacarlos de la biblioteca. Cada mañana, Ruperto enviaba a su ayudante de cocina con el cometido de copiar las recetas que necesitaría para preparar los platos del día. Angelo Raffaele Nannini (ARN) era su ayudante principal y, en consecuencia, el encargado de trasladar la información requerida para cada menú desde la biblioteca ubicada en el corazón del castillo hasta la cocina. Una vez allí, Ruperto seguía con cuidado las instrucciones recientemente transcritas por ARN, que convertía en deliciosos platos.

Este simple bosquejo muestra un flujo de información que se desarrolla desde el lugar donde esta se encuentra almacenada (los libros en la biblioteca) hasta donde se utiliza (la cocina). Las recetas contenían información vital para poder elaborar esos manjares, y solía hallarse codificada en un lenguaje preciso.

Sin embargo, la información almacenada no era suficiente para preparar los platos. Estos no salían del libro como por arte de magia, sino que se necesitaba la intervención de más actores, tales como ayudantes de cocina, cocineros, ingredientes, ollas, sartenes y, por supuesto, al menos un horno. Con todo esto, entonces sí, Ruperto de Nola podría transformar aquellas letras góticas e ilustraciones en exquisitos manjares.

La hora de los genomas

Así las cosas, imaginemos que cada receta de nuestro ejemplo fuera un gen. De la misma manera que cada receta posee la información requerida para elaborar un determinado plato, cada gen contiene la información necesaria para elaborar al menos un tipo de proteína, que sería el análogo molecular de los platos de Ruperto. El genoma, por su parte, vendría a ser algo así como el conglomerado de recetas almacenado en los 23 tomos del Llibre de Coch. En cuanto a nosotros, los humanos, tenemos alrededor de 25.000 genes (recetas), distribuidos en 23 cromosomas (volúmenes). Dicho de otra manera, el genoma de una especie, en nuestro caso el Homo sapiens, corresponde al conjunto de toda su información genética. Y claro, cada especie que puebla la Tierra posee su propio genoma. Por otro lado, el transcriptoma sería el conglomerado o la suma de todas las recetas que han sido copiadas (transcritas) en un determinado momento y que están siendo utilizadas para que el cocinero prepare los platos del día. En el mundo celular esto nos da una indicación de qué genes están encendidos y cuáles apagados. Si un investigador puede detectar el ARN de un gen determinado esto indica que el gen está siendo transcrito y, por lo tanto, que está activo. Y podemos asegurar que cuantas más copias del gen transcrito encontremos más activo estará el gen en cuestión.

En la célula, al igual que en el castillo, existen diversos compartimentos o habitaciones. De manera muy simplista, solo mencionaremos dos: el núcleo celular (la biblioteca medieval) donde se encuentra confinada la información genética y el citoplasma (la cocina), donde se sintetizan las proteínas. En el interior del núcleo celular, los «libros de la vida» están formados por una molécula muy famosa: el ADN o Ácido Desoxirribonucleico. Por su parte, también existe un mensajero que transporta la información guardada en el ADN hasta la cocina celular. Este mensajero también es conocido como ARN, pero —en este caso— las siglas derivan de Ácido Ribonucleico. El proceso de copiar la información del ADN al ARN es conocido en biología molecular como transcripción, y es el primer paso en el camino del «flujo de la información genética». Más tarde, los cocineros moleculares, llamados ribosomas, utilizarán esta información contenida en la molécula de ARN para elaborar las proteínas: el equivalente a los platos de Ruperto en nuestro ejemplo medieval. Ahora, la pregunta es… ¿Qué son las proteínas?

La respuesta más sencilla es que, por un lado, pueden formar parte de estructuras de nuestro cuerpo como el pelo, las uñas o los músculos, pero también pueden transportar moléculas de un lugar a otro dentro de un organismo, como hace la hemoglobina, que lleva el tan necesario oxígeno a los tejidos de nuestro cuerpo. Otras proteínas, llamadas enzimas, realizan reacciones biológicas vitales, tales como romper cadenas largas de azúcares, con lo que permiten que sean asimiladas por el organismo. Pero las proteínas también permiten que este texto pueda ser leído, ya que algunas de ellas son receptores que están ubicados en las células de nuestra retina y son estimuladas por la luz y generan la señal que finalmente será analizada en nuestro cerebro para ensamblar una determinada imagen.

Tiempo de mutar

Por último, vamos a referirnos a un término que es usado con mucha frecuencia en el ámbito de las enfermedades y la genética: las mutaciones.

Siempre pensando en el ejemplo del castillo medieval, supongamos ahora que el rey ha decidido mudarse a otra residencia y le ha pedido a Ruperto que se encargue de supervisar la copia del conjunto de los libros de la biblioteca. Su intención es contar con una réplica exacta de todo el material disponible en su nueva morada. Más allá del deseo del rey, y teniendo en cuenta que se trata de cerca de 25.000 recetas, será inevitable que durante el proceso de copia se produzcan algunos errores: palabras omitidas, términos fuera de lugar, letras olvidadas, duplicadas, etcétera. En muchos casos, la consecuencia directa de estas erratas durante la operación de copia será que, cuando las recetas sean finalmente utilizadas, el plato elaborado resulte muy diferente del esperado. Más aún, a veces, ni siquiera será posible preparar un plato.

Algo muy similar ocurre en nuestras células, y esos errores cometidos en el proceso de copia del ADN son conocidos como mutaciones. Si las mutaciones se ubican en genes que son clave para una determinada función biológica, es de esperar que tengan una consecuencia importante en el organismo que las porta. Algunas enfermedades, como el cáncer, se hallan fuertemente asociadas a este tipo de mutaciones.

De genomas a epigenomas

Hasta ahora hemos analizado qué es un gen, un genoma, una proteína y el ARN, el famoso mensajero. Sin embargo, hay una capa intermedia ubicada entre el genoma y el transcriptoma que aún debemos explorar: el epigenoma.

Regresemos entonces al castillo de Nápoles. Por una reciente disposición del bibliotecario todos los libros han sido reorganizados y guardados en diferentes casilleros. A consecuencia de nuevas medidas de seguridad, algunos libros ahora están bajo llave. Por lo tanto, el ayudante de cocina solo podrá acceder a una fracción de toda la información almacenada en la biblioteca. Solo alcanzará a utilizar aquellos libros que estén ubicados en los casilleros abiertos. De forma análoga, en nuestras células ocurre algo similar con el ADN. Puede encontrarse en un estado abierto, accesible (conocido como eucromatina), o puede hallarse en un estado cerrado, inaccesible (conocido como heterocromatina). De esta forma, la maquinaria molecular en busca de genes para poder transcribirlos no tendrá acceso a todo el genoma, sino, principalmente, a aquellas regiones donde el ADN se encuentre abierto.

Imaginemos, ahora, que para simplificar la vida de las personas que trabajan allí, el bibliotecario ha decidido comenzar a utilizar unos banderines de colores colocados sobre los casilleros, siguiendo un código de fácil interpretación por los ayudantes de cocina. Así pues, ha determinado que todos los casilleros bajo llave sean marcados con un banderín rojo, mientras que aquellos abiertos posean uno azul. De esta manera, cuando el ayudante acceda a la biblioteca podrá detectar con facilidad y sencillez qué casilleros están abiertos y cuáles cerrados, sin tener que probarlos uno por uno.

En la biblioteca celular el ADN no está suelto, sino que se asocia con unas «pelotitas» (que, en realidad, son proteínas) llamadas histonas, que se enrollan de vez en cuando en una de ellas como perlas en un collar. En una célula existen millones de estas pelotitas y cada una tiene una colita a la cual se le pueden agregar ciertas marcas químicas como si fueran banderitas de colores. Por su parte, cada banderita contiene diferente tipo de información. De manera similar al ejemplo de la biblioteca, cuando una región de ADN está ubicada en un contexto abierto o accesible, las histonas sobre esa región tendrán una serie de marcas características (como las banderitas de colores) y otras muy diferentes en aquellas regiones en las cuales la cromatina se encuentre cerrada.

Y esto ¿por qué es importante? Pues porque un gen necesario en un determinado tejido podría estar epigenéticamente apagado en dicho tejido, lo que equivaldría a no tenerlo. Una simulación de una mutación si se quiere.

En agosto de 2004 el grupo de investigación liderado por el doctor Michael Meaney, del Douglas Hospital Research Center ubicado en Quebec, Canadá, publicó un trabajo muy interesante en la prestigiosa revista científica Nature Neuroscience. En dicha publicación, Meaney demostraba, por primera vez, cómo se producían cambios epigenéticos en respuesta a determinadas pautas maternas de comportamiento en ratas.1 Dicho de otro modo, la manera en que las madres cuidaban y atendían a sus crías era capaz de alterar la actividad de algunos genes específicos mediante una serie de cambios epigenéticos.

Meaney se focalizó en la actividad de un gen en particular, el receptor de glucocorticoides, por su conocido rol en la respuesta al estrés, y encontró que este gen tenía marcas específicas y se hallaba apagado en aquellas ratas que habían sido criadas por madres poco cuidadoras… En consecuencia, estas crías mostraban alteraciones en conductas asociadas al manejo del estrés en su vida adulta.

De esta historia podemos inferir, con cierta facilidad, que mecanismos similares a los anteriores operan en nuestro sistema nervioso y que, por eso, sucesos traumáticos tempranos dejan marcas tan duraderas y consecuencias tan terribles en la psique de una persona.

Genética de la depresión

Durante décadas, la búsqueda de genes involucrados en la depresión fue una tarea frustrante y casi imposible de lograr. No solo por la increíble complejidad biológica que se agazapaba detrás de la depresión, sino también porque no contábamos con la tecnología precisa para indagar en semejante red de interacción de genes a partir de un altísimo número de personas (entre medio y un millar), necesario para poder pescar esas sutiles variantes que se esconden como isletas en un océano de información.

Los dos trabajos más notables referidos a las bases genéticas de la depresión fueron publicados en el año 2018 en dos de las más prestigiosas revistas del campo: Nature genetics2 y Nature Neuroscience.3 En la primera publicación, los autores analizaron cerca de 500.000 genomas de pacientes con depresión y sin ella. Encontraron 44 regiones genómicas involucradas, dentro de las cuales identificaron 153 genes.

En el segundo trabajo, un consorcio internacional estudió los genomas completos de alrededor de 800.000 personas. Los investigadores identificaron 269 genes y 102 variantes independientes asociados a la depresión. El hecho de saber que un gen determinado guarda relación con una enfermedad nos brinda cierta información, pero no nos permite comprender cuáles de sus variantes son defectuosas. Cada gen puede manifestarse con diferentes sabores, como si fueran variaciones de la misma receta. Justo por este motivo el hecho de que se haya identificado un alto número de variantes concede fortaleza al estudio.

Por otro lado, los genes por sí solos no nos dicen demasiado. Las preguntas más interesantes para indagar con mayor profundidad en su relación con la depresión podrían ser las siguientes: ¿en qué tejidos u órganos se expresan (se encuentran encendidos) estos genes? ¿Se conocen sus funciones? Por suerte, ambos estudios publicados obtuvieron datos que permiten abordar estas preguntas. Y lo más interesante es que los dos sacan a relucir descubrimientos similares.

Las regiones más fuertemente involucradas se localizan en el cerebro: la corteza prefrontal y la corteza cingulada anterior. Veremos que las dos son clave en la depresión.

Por otro lado, y como era de esperar, la mayoría de los genes descubiertos cumplen roles asociados al funcionamiento del sistema nervioso. Aparecieron genes involucrados en la transmisión de la información en el sistema nervioso por medio del glutamato y la dopamina. Dos neurotransmisores (véase el capítulo 3) que, si bien son importantes, no son los blancos de los antidepresivos convencionales. Una sorpresa —o no tanto— fue la aparición de algunos genes relacionados con la respuesta inflamatoria (como las citoquinas) y el sistema inmune.

¿Qué pasa con la epigenética? Primero digamos que estudiarla a gran escala resulta varios órdenes de magnitud más complicado que investigar la genética por sí sola. En un estudio publicado en la revista Molecular Psychiatry en el año 2015, los autores descubrieron que determinadas variaciones epigenéticas en diferentes genes de la corteza cerebral estarían asociadas al desarrollo de la depresión e incluso al suicidio.4 Nuevamente la conexión se da vía sistema inmunitario. ¿Existirá alguna relación entre la depresión y el sistema inmune?

Pero no debemos adelantarnos. Hemos dado tan solo los primeros pasos. El verdadero acercamiento al entorno de la depresión se realizará más adelante.

2. La estructura de la caja negra

Nuestro cerebro y sus intrincadas conexiones representan, de lejos y con suma exquisitez, el sistema biológico más complejo que existe en el universo. La ciencia, junto con sus poderosas herramientas, y el frenético avance de la tecnología, nos han permitido obtener una cantidad apabullante de información sobre la estructura y el funcionamiento de nuestro sistema nervioso (SN), y nos han brindado la posibilidad de comprender con gran detalle muchos de los procesos emergentes. No obstante, y casi intuitivamente, podemos asegurar que sigue siendo una extraordinaria caja negra con una infinidad de preguntas por resolver.

Para comprender la depresión tenemos que adentrarnos en el mundo de la neurobiología y descubrir un ámbito de estudio fascinante. Cómo se conforma nuestro sistema nervioso (SN) y cómo funciona son dos preguntas básicas que podemos hacernos al respecto. Durante los siguientes capítulos procuraremos descubrir los entresijos de esa extraordinaria caja negra y desafiar conceptos incluso filosóficos. ¿Qué son las emociones? ¿Las tenemos almacenadas en algún lado? ¿Cómo sentimos? Aun si no contamos con conocimientos científicos, indagar sobre cómo la ciencia revoluciona el entendimiento y el alcance de nuestro cerebro será un viaje asombroso. Los avances en neurobiología están cambiando la historia del hombre y, en los próximos años, comenzaremos a ver su reflejo en la sociedad.

En los siguientes capítulos iremos refinando muchas de las cosas que describiremos a continuación. Empecemos con la definición de tres nociones básicas:

Neurona: es la unidad funcional del SN. Está dividida en dos partes: el cuerpo neuronal o soma, donde se encuentra el núcleo celular, y «los cables», que en realidad son prolongaciones citoplasmáticas llamadas dendritas y axones. Son como ramificaciones extendidas a través de las cuales la neurona recibe y transmite la información.

Materia gris: regiones del SN caracterizadas por una gran acumulación de cuerpos neuronales. En general, son centros de procesamiento e integración de la información.

Materia blanca: está compuesta básicamente por fibras (paquetes de axones) mielinizadas (lo que le da el color blanco). La mielina es, en realidad, una vaina de células de Schwann que envuelve a los axones, lo que hace más eficiente el proceso de transmisión de los impulsos nerviosos. Así las cosas, estas regiones son como grandes autopistas utilizadas para que la información viaje desde distintos centros ubicados en el sistema nervioso central (SNC) hacia el resto del cuerpo, y viceversa.

Estructura, función y evolución del sistema nervioso

Nuestro cerebro es, en realidad, una estructura dinámica en construcción de increíble complejidad. Para poder abordar semejante laberinto me veré obligado a realizar ciertas simplificaciones y omisiones.

A efectos prácticos podríamos dividir el sistema nervioso en tres partes básicas correspondientes a tres capas funcionales que han aparecido a lo largo de la evolución y se han ubicado la una por encima de la otra; a saber: el cerebro reptiliano, el sistema límbico (o cerebro paleomamífero) y la corteza (o cerebro neomamífero). A esta división se la conoce como el cerebro triúnico o triuno de MacLean,1 y fue propuesta en la década de 1970 por el neurocientífico norteamericano Paul MacLean (1913-2007).

Podemos imaginar este proceso evolutivo como una casa en construcción con tres plantas edificadas de forma secuencial. De acuerdo con la analogía, los cimientos de la casa estarían representados por la médula espinal y los nervios que se dispersan a lo largo y ancho de nuestro cuerpo, y enervan todos nuestros músculos, órganos y el resto de los tejidos hasta conformar el sistema nervioso periférico.

Estos cimientos comenzaron a construirse hace alrededor de 500 millones de años.

Sin embargo, debieron transcurrir otros 250 millones de años para lograr terminar el primer piso. Como cabría esperar, la primera etapa de la construcción contenía estrictamente lo esencial para vivir: una rudimentaria cocina, un dormitorio y un pequeño baño adjunto. Volviendo a nuestro cerebro, esta primera capa conforma el cerebro reptiliano, también conocido como complejo-R. Al tratarse de la primera estructura en aparecer en la historia evolutiva —ubicada inmediatamente por encima de la médula espinal—, se encarga de desarrollar las funciones básicas, instintivas y reflejas. Las más importantes para la supervivencia, a saber: respirar, comer, beber, la regulación de la temperatura corporal, la digestión, el apareamiento, el ritmo cardíaco, la presión sanguínea e incluso los niveles de glucosa en la sangre.

Cincuenta millones de años más tarde encontramos a los primeros mamíferos sobre la tierra y, con ellos, el famoso sistema límbico. Muchos científicos lo consideraron el gobernador de emociones tales como el miedo, la ansiedad, la excitación… —y algunos aún lo hacen hoy—, así como el generador de nuestras conductas y respuestas más viscerales. También ha sido descrito como nuestro cerebro afectivo gracias al cual discriminamos entre experiencias agradables y desagradables, evaluamos el peligro, vinculamos la formación de nuestros recuerdos con las emociones, o bien hallamos motivación y buscamos recompensas.

El sistema límbico se ubica justo por encima del cerebro reptiliano, es el segundo piso de la casa en construcción. Dos de las estructuras más famosas del sistema límbico son el hipocampo y la amígdala.

Por fin llegamos al último piso, la tercera planta, conocida como la corteza. Se trata naturalmente de la estructura más reciente, en términos evolutivos, del sistema nervioso. Razón por la cual se ha desarrollado en particular en los primates, simios y humanos. Es nuestra máquina de realidad virtual en la que podemos visualizar y representar sucesos pasados y futuros, la que nos permite predecir, planificar y analizar. Todas las funciones cognitivas superiores residen en la corteza.

Estas tres estructuras habrían surgido poco a poco y por medio de procesos dinámicos. No se trata, pues, de bloques simplemente agregados uno encima de otro. La construcción ha sido un poco caótica, con partes que se anexan y otras que se reciclan, pero, de esta manera, han ido surgiendo nuevas funciones. Por eso existe una comunicación constante entre todas ellas, y la demarcación funcional se caracteriza por tener unos límites borrosos. De hecho, algunas veces inexistentes.

Es común que una estructura tome el control sobre las otras. Por ejemplo, ante una situación súbita de estrés como lo sería encontrarse con un león en el patio, la presión sanguínea se pondría por las nubes, el corazón comenzaría a latir con rapidez, los músculos se prepararían para la huida y, seguramente, recordaríamos ese suceso durante el resto de nuestras vidas. En resumidas cuentas… el sistema límbico es capaz de activar el cerebro reptiliano. Más interesante aún resulta que esto pueda suceder en ausencia de una situación de riesgo real como, por ejemplo, al ver una película o recordar una situación traumática del pasado. En ambos casos no se trata de un acontecimiento que nos esté poniendo verdaderamente en peligro, sino —más bien— de una reacción de nuestra máquina de realidad virtual (la corteza prefrontal), quien toma el control activando otras regiones.

Pero en esta intrincada red de conexiones también es posible que algunas estructuras silencien o disminuyan la actividad de otras. De nuevo, el estrés se convierte en un buen ejemplo. Todos hemos experimentado en cierta ocasión una situación estresante a la que, en general, respondemos impulsivamente y de manera no racional. Es el sistema límbico que toma el control y silencia la corteza. En efecto, las funciones cognitivas se ven seriamente comprometidas tras la activación de una estructura límbica muy especial conocida como amígdala.

Sin embargo, todo esto puede ocurrir también en sentido inverso. Es decir, la actividad cortical puede suprimir el trabajo de la amígdala. Muchas técnicas de control mental incluyendo la meditación y el mindfulness (conciencia plena) se sustentan en este principio.

Las estructuras clave

Teniendo en cuenta que el resto de este capítulo es altamente técnico, recomiendo su lectura de manera opcional o como una guía a la cual el lector puede volver en caso que sea necesario durante el resto del libro.

Veamos ahora de manera muy resumida las principales estructuras que, de una manera u otra, cumplen un rol importante en la depresión. Para ello volveremos al ejemplo de la casa en construcción y comenzaremos a recorrerla subiendo desde el primer piso hasta el tercero, a saber: de las funciones más primitivas a las más humanas y abstractas.

Tronco encefálico: se forma a partir de las dos primeras estructuras cerebrales que aparecen durante el desarrollo: el cerebro posterior y el medio. Guarda una semejanza enorme con el cerebro completo de los reptiles actuales y esa es una de las razones por las que se ha considerado parte del cerebro reptiliano. Descansa encima de la médula espinal formando el eje central del cerebro y actúa como centro integrador y de procesamiento de los procesos más críticos para la supervivencia. Está compuesto tanto por materia gris (cuerpos neuronales) como por materia blanca (paquetes de fibras o grupos de axones). Esta última incluye los nervios craneales, formados por vías descendentes, que llevan información motora hacia las extremidades, y vías ascendentes, somatosensoriales, que traen información desde la periferia. Por ejemplo, la sensación de dolor, la temperatura, el tacto y la propiocepción.

Algunas de sus regiones son ciertamente reconocidas debido a que en ellas se encuentran las principales neuronas productoras de los famosos neurotransmisores monoaminérgicos, incluyendo el principal centro de abastecimiento de serotonina (los núcleos del rafe de la formación reticular) y noradrenalina (locus ceruleus) para todo el cerebro. Otras dos regiones de gran importancia son la sustancia negra y la zona tegmental ventral. Allí se localizan las neuronas que liberan dopamina, que actuarán sobre circuitos localizados en regiones más «modernas» del cerebro con efectos directos sobre el placer, la motivación y la búsqueda de recompensa.

Un punto interesante es que, dado que se trata de una estructura muy antigua, muchos neurocientíficos piensan que las emociones más básicas se originan a consecuencia del funcionamiento de este primer cerebro reptiliano. Dos de los grandes neurocientíficos de las emociones como António Damásio2, 3, 4 y Jaak Panksepp5, 6 aseguran que el tronco encefálico es clave en la vía emocional y van mucho más allá, agregando que también resulta fundamental para la generación de la conciencia y estados emocionales más complejos tales como los sentimientos. Panksepp, además, sostiene que la sustancia gris periacueductal, localizada en el tallo encefálico, contiene receptores para opioides endógenos (naturales) clave en muchos estados emocionales, pero fundamentalmente en el apego afectivo y las emociones positivas.7


Al subir al segundo piso nos encontraremos con las estructuras subcorticales y el sistema límbico:

Diencéfalo: contiene varias estructuras cuyo nombre incluye la palabra tálamo, tales como el tálamo propiamente dicho, el hipotálamo, el subtálamo y el epitálamo. Las dos primeras son, sin duda, las más reconocidas. El tálamo es el encargado de redistribuir la información sensorial proveniente de distintas partes del cuerpo a las diferentes regiones del cerebro, donde estas serán finalmente procesadas. Por su parte, el hipotálamo, de manera opuesta, es el encargado de generar respuestas fisiológicas en distintas partes del cuerpo como respuesta a la activación de diferentes centros del SNC. Viene a ser el director de orquesta en cuanto a la coordinación de la liberación de muchas hormonas y péptidos que controlarán procesos tales como la regulación de la temperatura corporal, la sed, el hambre, el estado de ánimo, el sueño, el deseo sexual, etcétera. La principal función del hipotálamo consiste en mantener al organismo en un estado de homeostasis, o equilibrio interno. Algunas de las hormonas más conocidas liberadas a consecuencia de la actividad del hipotálamo son: oxitocina, vasopresina, tirotropina, gonadotropina, corticotropina y la somatostatina.

Para Damásio,8 el hipotálamo es el ejecutor maestro de muchas de las respuestas químicas de las emociones. Ya en la década de 1920 Walter Cannon y su discípulo Philip Bard se encargaron de colocar el tálamo y el hipotálamo en el centro de la escena emocional. «Los procesos talámicos son una fuente de experiencia afectiva»,9 aseguraba el primero allá por 1927. «Cuando se produce la descarga talámica los cambios corporales ocurren casi simultáneamente con la experiencia emocional.»10

Amígdala cerebral: sin duda, una de las estructuras estrella del sistema límbico. Posee la forma de una almendra, y de ahí su nombre. Se aloja en ambos hemisferios en la profundidad de los lóbulos temporales. Se ha asociado históricamente a las emociones negativas, pero hoy sabemos que cumple roles en distintas facetas de la expresión de las emociones, inclusive la alegría.11 Sin embargo, sus facetas más importantes se relacionan con el sistema primario de alarma contra peligros y el monitoreo constante del mundo externo, con la búsqueda de recompensa, el aprendizaje y la facilitación de los procesos de memoria. Es una estructura muy compleja debido a la enorme cantidad de tipos diferentes de información que es capaz de procesar e interpretar, incluyendo la conectividad y la distribución de neurotransmisores.

Hipocampo: aquí nos encontramos con una de las estructuras más estudiadas del cerebro humano. Al igual que ocurre con la amígdala, el nombre de esta estructura procede de su forma, en este caso parecida al caballito de mar (género Hippocampus). La función más destacada del hipocampo se asocia a la formación de memorias a largo plazo, en particular de un tipo de memoria conocido como declarativa (todo lo que se puede narrar, incluyendo nombres, fechas, lugares, sucesos, etcétera). También desempeña un papel central en la localización espacial y la ubicación de objetos, el comportamiento emocional o la regulación de funciones hipotalámicas.


Por fin llegamos al tercer piso, la última capa de nuestro cerebro, testigo de las más ingeniosas artimañas de la evolución. La corteza es la parte más desarrollada del cerebro humano. Allí es donde tiene lugar el pensamiento abstracto, la planificación, la producción y entendimiento del lenguaje, la conciencia, la toma de decisiones, el almacenamiento de las memorias a largo plazo, la empatía, la elaboración de los sentimientos, la coordinación motora, el procesamiento de los sentidos, etcétera. Sus estructuras más importantes desde el punto de vista de la relación con la depresión son:

Ínsula: descrita por primera vez en 1809, la ínsula quedó en el olvido por mucho tiempo. Fue António Damásio quien la sacó de los polvorientos estantes donde había descansado por casi dos siglos con su teoría de los marcadores somáticos.12 La ínsula resulta clave en los procesos emocionales, así como en la elaboración de los sentimientos, la interocepción, la conciencia, la empatía y la toma de decisiones.13

Corteza cingulada: se ha vinculado con procesos complejos como la voluntad, las funciones ejecutivas, el monitoreo de rendimiento y las emociones. Pero también desempeña un rol básico en la representación mental de nuestro cuerpo. Damásio sostiene que los sentimientos tales como el amor, la culpa, la felicidad o la excitación (solo por dar algunos ejemplos) se hallan representados en mapas de sensaciones corporales que, a su vez, son reproducidos por mapas funcionales de actividad neuronal. Tanto la ínsula como la corteza cingulada resultan piezas fundamentales en esta representación neural de los sentimientos.14

Corteza prefrontal (CPF): por fin, hemos llegado al lugar más alto de la casa en construcción. Aquí es donde se llevan a cabo algunos de los procesos de mayor complejidad del sistema nervioso. Desde hace mucho tiempo, los científicos saben que la CPF cumple roles fundamentales para las habilidades cognitivas superiores, pero esto es solo la punta del iceberg. Es la estructura más importante del cerebro en relación con la depresión y hablaremos de ella más adelante. Posee conexiones recíprocas con prácticamente todas las regiones con las que entra en contacto: el tallo encefálico, el tálamo, los ganglios basales, la amígdala, el hipocampo, las regiones corticales asociadas al control de la motricidad, el monitoreo de rendimiento (corteza cingulada), las regiones asociativas (corteza parietal), así como otras partes de la corteza.15, 16, 17


Llegados a este punto, ya hemos dado el primer paso para poder comprender la neurobiología de la depresión. Una vez que sabemos cómo se compone el sistema nervioso y sus estructuras más importantes, ahora nos queda dar el segundo paso: indagar cómo funciona.